Tema 7. Fisiología del Sistema Inmune (II)

Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH): 

       En las personas también puede llamarse por las siglas HLA, human leucocite antigenico.
Los antígenos del sistema HLA son antígenos de compatibilidad celular y diferencia a los miembros de una misma especie. Por lo tanto son específicos de cada individuo y están determinados genéticamente.
Estos antígenos de este sistema son responsables del rechazo de tejidos y órganos en los trasplantes ya que son los que determinan que el sistema inmunitario reconozca lo propio como propio y no lo ataque y lo extraño como extraño y que lo ataque. Además ayudan a los linfocitos T a reconocer las sustancias extrañas y a activarse. Hay dos clases: la clase I y la clase II. 

• El CMH I son moléculas que se expresan en las membranas plasmáticas de todas las células excepto en los glóbulos rojos. 
• El CMH II son moléculas que aparecen en las membranas de las células presentadoras de antígeno (de macrófagos y de linfocitos T). En general, cuando un antígeno llega a nuestro organismo, va a ser fagocitado y procesado por un macrófago que lo va a presentar a una célula T colaboradora. Y lo presenta en presencia de moléculas de la clase II y una vez que este linfocito reconoce al antígeno junto con las moléculas de la clase II se activa.

Formación de células T y células B:
A partir de una célula madre linfoide mediante procesos de multiplicación y división se originan dos tipos de células. Las células pre-T y las células pre-B.
Las células pre-B en médula ósea originan las células B que son inactivas, y pasan a la circulación como tal célula B aun inactiva y de ahí va a ir a ganglios linfáticos, bazo…
Por otro lado las células pre-T migran al timo y allí las células pre-T madurarán y se convertirán en células T. Células T que pasan a la circulación como tales células T inactivas y que desde allí a los ganglios linfáticos, bazo…
En este proceso de formación los linfocitos expresan proteínas de superficie que se llaman marcadores de superficie. De tal modo que las células B y las células T tienen marcadores de superficie específicos, marcadores que nos van a permitir distinguir ambos tipos (B y T). Pero también estos marcadores nos permiten distinguir los subtipos. Estos subtipos siempre vendrán nombrados con las siglas CD (linfocito T CD8, CD4) y dependen del marcador se superficie específico que tengan.

Desarrollo de células B:
El desarrollo de las células B tiene lugar en dos etapas.
En el hombre la primera fase de desarrollo es en el saco vitelino y en la médula ósea e hígado fetal. Pero cuando el lactante tiene algunos meses, sus células pre-B han terminado la primera fase del desarrollo, llamándose entonces células B inactivas. Estas células B inactivas sintetizan moléculas de anticuerpos pero no los segregan sino que los introducen en la superficie de su membrana plasmática de tal modo que los puntos de combinación de estas moléculas de anticuerpos actúan como receptores de antígenos específicos. En este estadío la médula ósea los libera y estas células B inactivas circulan por los ganglios linfáticos, el bazo, y otras estructuras linfoideas.
La segunda fase del desarrollo ocurre cuando una célula B inactiva es activada. Esta activación puede iniciarse por el encuentro de una célula B inactiva con su antígeno, es decir, con el antígeno cuyo epítopo encaje en el punto de combinación del anticuerpo de superficie. Al unirse los dos se activa y se produce una división clonal rápida formándose dos tipos de células; las células plasmáticas secretoras de anticuerpos y las células B de memoria. Las células madre mantienen una población constante de células en diferenciación a lo largo de toda nuestra vida.

Desarrollo de células T:
Las células T son linfocitos que han pasado por el timo antes de emigrar hacia ganglios linfáticos y bazo. En el timo, las células pre-T evolucionan a timocitos. Estos timocitos son células que proliferan rápidamente (de hecho, se dividen tres veces al día) y a continuación salen del timo, pasan a la sangre y luego, desde la sangre, pasan a zonas de ganglios linfáticos y del timo que son zonas llamadas T-dependientes.
Desde el momento en que están en las zonas T-dependientes pasan a llamarse células T. Estas células T tienen receptores de superficie igual que las células B. De tal modo que, cuando un antígeno, procesado y presentado por un macrófago, se encuentra con una célula T cuyos receptores de superficie encajan con los epitopos, se unen y se activan. De tal modo que la célula T se divide rápidamente formando un clon de células T sensibilizadas e idénticas.

Desarrollo de la respuesta inmunológica:
> Inmunidad humoral: se da cuando un antígeno se encuentra con una célula B madura. Este encuentro suele ocurrir en un órgano linfoideo y se va a desencadenar una respuesta humoral con la formación de anticuerpos específicos frente a ese antígeno.

Esto puede ocurrir de dos maneras:
♦ Una cuando el antígeno es no proteico (en estos casos, los linfocitos B no necesitan un linfocito T colaborador para producir anticuerpos específicos frente a ese antígeno. Por lo tanto la unión de linfocito B con ese antígeno (linfocito B específico que encaje en el epitopo de ese antígeno) provoca la proliferación clonal, la formación de células plasmáticas y la secreción de anticuerpos. Por eso a este tipo de antígenos no proteicos se les llama antígenos T independientes.
♦ El segundo caso es más complicado y tiene lugar cuando el antígeno es proteico. En este caso se necesita la participación de linfocitos T y linfocitos B. Por eso a este tipo de antígenos por antígenos T dependiente. Cuando el antígeno es una proteína se une a los receptores de anticuerpos que tiene el linfocito B en su superficie. Una vez que se une el linfocito lo introduce en vesículas endocíticas y en el interior del linfocito B va a ser procesado en péptidos. Péptidos que luego son presentados en la superficie del linfocito B unidos a los antígenos de la clase II del Complejo mayor de Histocompatibilidad.
En la superficie de la célula B es reconocido por una célula T colaboradora específica, que se activa y prolifera (proliferación clonal). Además secreta una citocina que se conoce como linfocina que activa a la célula B. Linfocitos B que proliferan clonalmente y algunos se diferencian en células plasmáticas productoras de anticuerpos y otras en células B de memoria.
Estas células B de memoria son responsables de la memoria inmunológica y por lo tanto son responsables de la respuesta secundaria cuando este antígeno llega por segunda vez a nuestro organismo. En la respuesta primaria los anticuerpos que se forman son principalmente Ig M mientras que en la respuesta secundaria los anticuerpos que se forman son principalmente Ig G.
Las vacunas producen una inmunización activa ya que estimulan la producción de anticuerpos específicos, de células T sensibilizadas y de células B de memoria. Pero en algunas ocasiones se administra no una vacuna, sino una Ig  obtenida de sangre humana. En este caso lo único que tenemos es una inmunización pasiva cuyo efecto es inmediato, de corta duración y que no provoca una respuesta inmunitaria del propio organismo, por lo tanto ese individuo no queda inmunizado frente a esa enfermedad.

Anticuerpos
    Son proteínas del tipo de las inmunoglobulinas Ig G cuyo peso molecular va de 150000 a 900000 y son producidas por células plasmáticas cuando hay un estímulo adecuado. La estructura básica de un anticuerpo es: está formados por cuatro cadenas polipeptídicas, dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras todas ellas unidas entre sí por puentes disulfuro.
    Las cadenas ligeras [L] y las cadenas pesadas [H] presentan en su mayor parte una secuencia de aminoácidos similares o iguales para distintos anticuerpos, lo que conocemos como región constante, porción constante, [C] o [Fc]. También en ambas cadenas existen áreas específicas, áreas que forman la porción variable [V] o [Fab]. Estas áreas específicas tienen un punto de unión que es el lugar de combinación y que es el lugar que les premite reconocer el epítopo de su antígeno. Por lo tanto por este lugar de combinación el anticuerpo se va a unir con el antígeno y por lo tanto va a desencadenar la reacción antígeno-anticuerpo.
    Esta estructura básica las tienen las Ig G, Ig E e Ig D. En cambio la Ig A es un dímero ya que tiene esta estructura dos veces, la Ig M es un pentámero y por lo tanto presenta la estructura básica cinco veces.
    La región constante de los anticuerpos tiene también funciones, de hecho es el punto de fijación y activación del antígeno de complemento y es el lugar al que se unen las células fagocíticas.
 
Funciones de los anticuerpos:
    Cada anticuerpo es específico para un antígeno particular. De forma que cuando el epítopo del antígeno se une al punto de combinación del anticuerpo se forma un complejo y una vez formado este complejo se desencadena una reacción.
    Esta reacción puede desencadenarse de dos maneras:
La primera manera es una acción directa del anticuerpo sobre el agente invasor y esta acción directa puede ser según varios mecanismos que son neutralización, aglutinación, precipitación y lisis.

1. Neutralización: es el mecanismo más simple de destrucción del antígeno. Consiste en que los anticuerpos al unirse al antígeno bloquean en ellos los lugares específicos en donde se encuentran las toxinas. De este modo los antígenos no pueden unirse a las células de los tejidos. Posteriormente el complejo antígeno-anticuerpo va a ser fagocitado y digerido. Este mecanismo lo tiene principalmente la Ig G. 
2. Aglutinación: consiste en que los anticuerpos se puedan unir a varios lugares del antígeno produciendo la aglutinación de ese antígeno. La aglutinina más importante es la Ig M y después la Ig G. 
3. Precipitación: es el mecanismo por el cual un antígeno soluble cuando se une a su anticuerpo forma un complejo insoluble y este al ser insoluble precipita para después ser fagocitado y digerido. La precipitina más importante es la Ig E. 
4. Lisis: se produce cuando el anticuerpo es tan potente que puede romper la membrana celular del microorganismo, del antígeno. La Ig G, la Ig A y la Ig M presentan esta capacidad.

La segunda manera no es directa sino que es mediante la activación del sistema de complemento. Es el principal método de destrucción de antígenos celulares.

> Inmunidad celular: los linfocitos T son los mediadores de la inmunidad celular. Es más compleja que la humoral debido a los distintos tipos y funciones de los linfocitos T. Hay tres tipos de linfocitos T, unos son efectores dentro de los cuales están los linfocitos T citotóxicos o Tc, otros linfocitos son reguladores y dentro de estos tenemos dos tipos, los cooperantes o Th (de helper) y los linfocitos T supresores o Ts.
Además de clasificarse los linfocitos por sus funciones se clasifican en función de sus receptores de membrana CD4 y CD8. Pero además tienen otros receptores que son los receptores de reconocimiento antigénico y que son lo  TCR. Los linfocitos que llevan en su membrana los CD4 son los helper y por lo tanto se van a llamar también T4 mientras que los linfocitos que llevan en su membrana CD8 son los cooperantes y los supresores y por eso se van a llamar también células T8.
Los linfocitos T no responden a antígenos libres que se encuentren en la sangre o en la linfa (los B sí), sólo responden a fragmentos antigénicos que se encuentren en la superficie de las células del organismo. Los linfocitos T tienen en su superficie receptores antigénicos que reconocen y se unen a fragmentos antigénicos que son presentados por moléculas de la clase I y II, el CMHI y el CMHII. De hecho los linfocitos Tc reconocen antígenos CMHI, por lo tanto en cualquier célula (excepto glóbulos rojos). En cambio los Th solo reconocen antígenos asociados al CMHII y por lo tanto macrófagos y linfocitos B.
Cuando una célula T inactiva es activada por un antígeno cuyo epítopo encaje en su receptor específico la célula T se activa pero para que sea suficiente la activación se necesita una segunda señal coestimulador. Hay distintos tipos de coestimuladores en nuestro organismo como por ejemple las citocinas como IL I que es secretada por los macrófagos o como la interleuquina II que es secretada como los linfocitos T cooperantes.
Tras la estimulación por un antígeno se forman distintos tipos de linfocitos T diferenciados, se forman linfocitos T cooperantes que son los más numerosos y su papel fundamental es la inducción de la respuesta inmunitaria. Estos linfocitos una vez estimulados secretan varias citocinas que en este caso de llaman linfocinas. De hecho secretan los linfocitos Th las interleuquinas II, III, IV, V y VI. Pero también secretan interferón γ y estos linfocitos ayudan a otros linfocitos T, a los linfocitos B a las células NK y a los macrófagos a activarse y a proliferar.
El segundo tipo de linfocitos que se activan son los Tc que son capaces de reconocer y destruir directamente a microorganismos o a células del propio organismo porque después de unirse al antígeno asociado al CMHI libera porfirina y estas porfirinas abren agujeros en las membranas celulares de las células infectadas provocando la rotura celular. Pero además estos linfocitos T liberan interferón γ y TNF (factor de necrosis tumoral).
El tercer tipo son los linfocitos Ts que son los encargados de regular las funciones de los otros linfocitos T y B por lo tanto controlan la amplitud de la respuesta inmunitaria y son responsables de la tolerancia inmunológica. De hecho si son anormales o no se producen causan enfermedades autoinmunes, por ejemplo el lupus eritomatoso sistémico.
Cuando hay una respuesta inmunitaria celular también se producen linfocitos T de memoria similares a los linfocitos B de memoria y que por lo tanto están programados para reconocer al antígeno que generó su producción cuando se produce una segunda exposición a él. Por lo tanto lo sitúan en respuesta secundaria y por lo tanto la respuesta es más eficaz ya que es temprana, duradera…

Imprimir